Vanderbilt Üniversitesi Tıp ve Patoloji Yardımcı Doçenti Mary Philip ve Moleküler Patoloji ve İmmünoloji Adayı Michael Rudloff tümörlere karşı T hücrelerinin neden başarılı olamadığı sorusuna yanıt verdi.
Bağışıklık sistemimizin temel bir işlevinin, bakteri ve virüsler gibi yabancı patojenleri tespit etmek ve ortadan kaldırmak olduğunu söyleyen uzmanlar T hücreleri gibi bağışıklık hücrelerinin bunu, hücrelerdeki farklı protein türleri arasında ayrım yaparak yaptıklarını ve bunun da enfeksiyon veya hastalık varlığını tespit etmelerini sağladığını söylediler. İki uzmanın araştırmasından satır başları şöyle:
Sitotoksik T hücreleri adı verilen bir T hücresi türü, kanser hücreleri üzerindeki mutasyona uğramış proteinleri tanıyabilir ve bu nedenle onları öldürebilmelidir. Bununla birlikte, çoğu hastada, kanser hücreleri, T hücrelerinin varlığına rağmen kontrolsüz büyür.
Bilim adamlarının T hücrelerinin neden kanser hücrelerini yok edemediğine dair mevcut açıklaması, onların "tükenmiş" olmalarıdır. Buradaki fikir, T hücrelerinin başlangıçta kanser hücreleriyle ilk karşılaştıklarında iyi işlev görmesi, ancak tekrarlanan karşılaşmalardan sonra yavaş yavaş kanser hücrelerini öldürme yeteneklerini kaybetmesidir.
İmmün kontrol noktası inhibitörleri ve CAR-T hücre terapisi gibi kanser immünoterapileri, başka türlü tedavi edilemeyen kanserleri olan bazı hastalarda uzun süreli remisyon sağlayarak dikkate değer bir umut vaat etmiştir. Bununla birlikte, bu terapiler çoğu hastada uzun vadeli yanıtları tetiklemede genellikle başarısız olur ve T hücresi tükenmesi başlıca suçludur.
Bizler, kanseri tedavi etmek için bağışıklık sistemini kullanmanın yollarını araştıran araştırmacılarız . Bizim gibi bilim adamları, T hücrelerinin tümörlere karşı ne kadar iyi çalıştığını kontrol eden mekanizmaları belirlemek için çalışıyorlar. Yeni yayınlanan araştırmamızda, T hücrelerinin kanser hücreleriyle karşılaştıktan saatler sonra tükendiğini bulduk.
YILLARCA SÜREN ETKİLEŞİM
Hastaların çoğuna kanser teşhisi konulduğu zaman, bağışıklık sistemleri gelişmekte olan kanser hücreleriyle aylarca, yıllarca etkileşim halindedir. T hücreleri tümör hücreleriyle ilk karşılaştığında ne olduğunu anlamak için zamanda geriye gitmek istedik.
Bunu yapmak için, insanlarda karaciğer kanserinin nasıl geliştiğine benzer şekilde, yaşlandıkça karaciğer kanseri geliştirmek üzere genetiği değiştirilmiş fareler kullandık. T hücrelerinin işlevini analiz etmek ve hangi genlerin zaman içinde etkinleştirildiğini veya kapatıldığını izlemek için özellikle karaciğer kanseri hücrelerini tanıyan izlenebilir sitotoksik T hücrelerini kullanıma sunduk.
Aynı izlenebilir T hücrelerini Listeria bakterisi ile enfekte olmuş farelerde tepkilerini incelemek için de kullandık . Bu farelerde, T hücrelerinin oldukça işlevsel olduğunu ve enfekte olmuş hücreleri ortadan kaldırdığını bulduk. Tümörlerden alınan işlevsiz T hücreleri ile enfekte farelerden alınan yüksek düzeyde işlevsel T hücreleri arasındaki farkları karşılaştırarak, T hücrelerinin işlevlerini düzenlemek için kullandıkları kritik proteinleri kodlayan genlere odaklanabiliriz.
Önceki çalışmalarımızda, farelerde kanser hücreleriyle karşılaştıktan sonraki beş gün içinde T hücrelerinin önemli ölçüde değiştirilmiş genetik yapıyla işlevsiz hale geldiğini bulduk. Başlangıçta, daha az genetik değişiklik olacağını düşündüğümüz için, karaciğer kanseri veya metastatik melanomlu farelerde T hücrelerinin kanser hücreleriyle karşılaşmasından sonraki en erken zaman noktalarına odaklanmaya karar vermiştik. Bu, T hücresi işlev bozukluğunun en erken ve en kritik düzenleyicilerini belirlememize izin verirdi.
Bunun yerine, genetik yapı ve gen ifadesinde binlerce değişiklik dahil olmak üzere, kanser hücreleriyle karşılaştıktan sonraki altı ila 12 saat içinde T hücresi işlev bozukluğunun birçok şaşırtıcı özelliğini bulduk .
Kanser hücreleriyle karşılaşan T hücrelerindeki farklı düzenleyici genleri ve yolları, enfekte hücrelerle karşılaşan T hücrelerininkilere kıyasla analiz ettik. Enflamasyonla ilişkili genlerin, enfekte hücrelerle etkileşime giren T hücrelerinde yüksek oranda aktive edildiğini, ancak kanser hücreleri ile etkileşime giren T hücrelerinde olmadığını bulduk.
Daha sonra, T hücrelerinin genetik yapısındaki ilk erken değişikliklerin zaman içinde nasıl geliştiğine baktık. Çok erken DNA değişikliklerinin, kanser hücrelerine sürekli maruz kalmayla stabilize edildiğini ve güçlendirildiğini, T hücrelerinde işlevsiz gen ekspresyon modellerini etkili bir şekilde "damgaladığını" bulduk. Bu, T hücrelerinin beş gün sonra tümörlerden çıkarılıp tümörsüz farelere transfer edildiğinde hala işlevsiz kaldığı anlamına geliyordu.
Toplamda, araştırmamız, tümörlerdeki T hücrelerinin mutlaka çok çalışıp yorulmadığını gösteriyor. Bunun yerine, en başından engellenirler. Bunun nedeni, kanser hücrelerinin çevrelerine gönderdikleri negatif sinyallerin T hücre disfonksiyonuna neden olması ve iltihaplanma gibi pozitif sinyallerin eksikliğinin T hücrelerini yüksek vitese geçirememesine neden olmasıdır.
Ekibimiz şimdi, kanser hücreleriyle karşılaşan T hücrelerinde, bir enfeksiyonla karşılaşıyormuş gibi işlev görmelerini sağlamak için inflamatuar yolları uyaran stratejiler araştırıyor. Umudumuz, bunun T hücrelerinin kanser hedeflerini daha etkili bir şekilde öldürmesine yardımcı olacağıdır.
